Der Hundertjährige Krieg, der das Land ruinierte, brachte Wegelagerer und Räuberbanden hervor, die das Land plünderten, erpressten und verwüsteten. Auch das Kartäuser-Kloster blieb nicht verschont. Einrichtungen, die isoliert wie das Kloster lagen und keine effektive Verteidigung hatten, waren völlig ausgeliefert.
 
Die religiösen Kämpfe des 16. Jahrhunderts hatten ebenfalls schwere Auswirkungen auf das Kloster. 1585 wurde das Kloster verwüstet, ausgeraubt und in Brand gesteckt. Vier Jahrhunderte an Archiven gingen in Rauch auf!
 
Nur das "Kalendarium Cartusiae Valisbonae", ein umfangreiches aus 1200 Seiten bestehendes Manuskript, das 1661 begonnen wurde, enthält eine Zusammenfassung der ersten vier Jahrhunderte des Lebens im Kartäuser-Kloster.

Das Grande Chartreuse sandte neue Väter, um das Kloster wieder aufzubauen und neu zu bevölkern. Die Arbeit begann 1593 und zehn Jahre später konnten die Zellen wieder bezogen werden. Ein besonders tatkräftiger Prior, François Laurent, garantierte die Sicherheit des Klosters und erlaubte somit die Rückkehr zu einem normalen Ordensleben.

Der große Kreuzgang, wie wir ihn auch heute noch sehen, und das Portal wurden während dieser Zeitperiode gebaut. Das majestätische Renaissance-Portal, wird von einem Befestigungsfenster überragt, das auf Konsolen ruht. Es zeugt von den Verteidigungsversuchen, die auch zu dieser Zeit noch offensichtlich waren. Der Wiederaufbau dauerte lange. Die neue Kirche wurde zwischen 1770 und 1780 erbaut.